患者免疫治疗后，血糖飙升至近30mmol/L！原因竟是……
2023-05-21 17:04:36
医学界肿瘤频道
(资料图)
患者血糖水平突升至近30 mmol/L！
撰文 | 会飞的pang zi
近年来，免疫检查点 抑制剂（ICIs）在抗肿瘤治疗领域可谓是炙手可热，值得注意的是，ICIs为肿瘤患者带来显著生存获益的同时，也可能对患者本身的免疫平衡造成损害，从而引发患者产生免疫相关不良反应。 若ICIs对患者胰岛功能造成损伤，则极易引发患者出现 不可逆的糖尿病（DM） ，甚者可出现 糖尿病酮症（DK）或糖尿病酮症酸中毒（DKA） 。 虽然DM是ICIs治疗中较少见的免疫相关不良反应（irAEs），发生率仅0.2%~1.0%左右，但随着ICIs在临床应用日益广泛，少见不良反应的发生率正逐渐增多。 此前，天津医科大学总医院便有两例患者因接受ICIs导致引发DM。 面对这种罕见的不良反应，临床医 生要如何为 患者进行下一步治疗？ 临床上有什么办法可以预测并降低患者在接受ICIs治疗时引发DM的风险？ 医学界肿瘤频道特别邀请 天津医科大学总医院肿瘤内科主任钟殿胜教授 ，对患者的诊疗经过、临床决策进行分享。患者病例放在抽屉里
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病例不小心沾水，部分内容模糊了！
临床医 生该如何为 患者进行下一步治疗用药？别急，接着往后看。
众所周知 ICIs引发DM的机制与表现 众所周知，PD-L1除表达于肿瘤细胞外，人体内其它正常组织细胞也会存在PD-L1表达，这其中便包括胰岛细胞。一般情况下，正常组织细胞可通过表达PD-L1提示机体免疫系统避免误伤“友军”，ICIs本意是通过阻断肿瘤细胞的PD-L1表达，以达到歼灭机体内伪装成“友军”的目的，这也使得PD-(L)1抑制剂会危害患者自身免疫系统，进而致使患者出现不可逆转的胰岛β细胞损伤产生自身免疫性糖尿病（CIADM）。 有研究显示，ICIs相关DM主要见于PD-1抑制剂的治疗，少数接受PD-L1抑制剂治疗的患者会引发DM，对于接受CTLA-4抑制剂治疗引发DM的患者仅见于个别的病例报道 [1] 。对此钟教授表示：“虽然引发DM的几率不同，但不论是PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂亦或是CTLA-4抑制剂均可引发患者出现DM。过去DM被认为是一种比较罕见的irAE，但随着国内免疫治疗药物不断获批新适应证，临床免疫治疗药物的使用率越来越高，因接受ICIs治疗而引发DM的患者数量也在不断攀升。” 除此之外，钟教授强调：“ ICIs引发患者出现的DM，以Ⅰ型糖尿病（T1DM）为主 ，此类患者由于胰岛素绝对匮乏而引发相关疾病，患者临床往往会出现较为凶险的临床症状，甚至可出现DK或DKA。”有数据显示，因接受ICIs治疗而引发T1DM的患者中，近四成患者为爆发型T1DM（FT1DM），患者临床表现为短时间内胰岛细胞被彻底破坏且很难恢复，表明ICIs所致DM往往具有临床表现更加凶险且不可逆的特点。 日本学者研究发现，ICIs相关性糖尿病患者的胰腺组织中，剩下的胰岛β细胞很少或几乎无法表达免疫耐受蛋白PD-L1。相关动物实验显示，PD-1与其配体PD-L1、PD-L2的相互作用对于调节CD4+与CD8+T细胞至关重要，PD-L1过表达的血小板可生成和抑制活化CD8+T细胞以保护胰岛β细胞，若阻断PD-1免疫通路可引起小鼠出现糖尿病。相关学者在非肥胖糖尿病小鼠模型中进一步观察到，PD-1抑制剂能在成年小鼠中迅速诱导T1DM [2-5] 。 图1 PD-L1过表达血小板保护β细胞的示意图 此两例患者分在接受PD-L1单抗与PD-1单抗 的治疗后出 现血糖迅速升高的情况，其中“患者二”更是在接受PD-1单抗联合 （ 点击获取完整用药信息） 方案两个周期的治疗后，出现了严重的不良反应。彼时患者临床表现出呕吐、夜间出现呼吸困难、意识不清并逐渐昏迷的不良反应。急诊化验显示， 尿酮体4+、血气pH值6.98、血糖29.8 mmol/L、C肽<0.01 ng/mL、人类白细胞抗原（HLA）-DR4阳性， 情况相当险峻。 如何降低此类irAE的发生风险？ 那么回到最开始的问题： 对于病例中的2位患者，临床医生应该如何行下一步治疗？ 临床上又该如何降低此类irAE的发生风险？ 扫描下方二维码或点击“阅读原文”，查看置顶文章，你答对了吗？ ICIs引发的DM相对少见，但绝大多数为T1DM，病情凶险、早期不易识别且多数情况下是不可逆的。相关临床工作者应给予高度重视，患者治疗期间需密切监测患者症状及血糖、糖化血红蛋白水平。不仅如此，在给予患者化疗或靶向治疗时，对于患者相关临床表现，同样要高度关注。 专家简介 钟殿胜 教授 天津医科大学总医院肿瘤内科主任，博士生导师，教授，主任医师 中华医学会肿瘤分会委员 中华医学会呼吸分会肺癌学组委员 中国抗癌协会肺癌专委会委员 中国临床肿瘤协会血管靶向专委会委员 中国医药教育协会肿瘤化疗专委会常委 中国医药教育协会肿瘤转移专委会常委 中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会常委 天津医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员 天津医疗健康学会肺部肿瘤多学科诊疗专委会主任委员 天津抗癌协会靶向专委会主任委员 天津医疗健康学会肿瘤专委会副主任委员 天津抗癌协会肺癌专委会副主任委员 天津医师协会精准医疗专委会副主任委员 北京肿瘤学会肿瘤缓和医疗专委会副主任委员 天津医学会肿瘤分会常委 天津抗癌协会理事 参考文献： [1] Stamatouli AM, Quandt Z, Perdigoto AL, Clark PL, Kluger H, Weiss SA, Gettinger S, Sznol M, Young A, Rushakoff R, Lee J, Bluestone JA, Anderson M, Herold KC. Collateral Damage: Insulin-Dependent Diabetes Induced With Checkpoint Inhibitors. Diabetes. 2018 Aug;67(8):1471-1480. doi: 10.2337/dbi18-0002. Epub 2018 Jun 24. PMID: 29937434; PMCID: PMC6054443. https://diabetesjournals.org/diabetes/article/67/8/1471/17330/Collateral-Damage-Insulin-Dependent-Diabetes [2] Kochupurakkal NM, Kruger AJ, Tripathi S, et al. Blockade of the programmed death-1 (PD1) pathway undermines potent genetic protection from type 1 diabetes. PLoS One. 2014 Feb 28;9(2):e89561. doi: 10.1371/journal.pone.0089561. PMID: 24586872; PMCID: PMC3938467. https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0089561 [3] Zhang X, Kang Y, Wang J, et al. Engineered PD-L1-Expressing Platelets Reverse New-Onset Type 1 Diabetes. Adv Mater. 2020 Jul;32(26):e1907692. doi: 10.1002/adma.201907692. Epub 2020 May 25. PMID: 32449212. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201907692 [4] Lühder F, Höglund P, Allison JP, et al. lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA-4) regulates the unfolding of autoimmune diabetes. J Exp Med. 1998 Feb 2;187(3):427-32. doi: 10.1084/jem.187.3.427. PMID: 9449722; PMCID: PMC2212113. https://rupress.org/jem/article/187/3/427/7431/Cytotoxic-T-Lymphocyte-associated-Antigen-4-CTLA-4 [5] Ansari MJ, Salama AD, Chitnis T, et al. The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. J Exp Med. 2003 Jul 7;198(1):63-9. doi: 10.1084/jem.20022125. PMID: 12847137; PMCID: PMC2196083. https://rupress.org/jem/article/198/1/63/39829/The-Programmed-Death-1-PD-1-Pathway-Regulates [6] 中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组. 免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识(2020)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2021, 37(1):16. http://rs.yiigle.com/CN311282202101/1307454.htm [7] 周世芳，周家民，王桂兰，靶向抗肿瘤药物致高血糖发生机制的研究进展[J]，中国实用医刊，2017,44(23)：123-126. http://rs.yiigle.com/CN115689201723/1019389.htm [8] 程志祥，化疗对肿瘤患者血糖的影响极其防治措施[J]，中国肿瘤临床，2009, 20（36）：1194-1196. http://www.cnki.com.cn/Article/CJFDTotal-ZGZL200920017.htm审核专家：天津医科大学总医院 钟殿胜
责任编辑： Sheep
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